摘 要
冰片古稱龍腦香，是開竅醒神、清熱止痛的要藥，在中成藥中廣泛使用。古代所說的龍腦香（龍腦香樹樹脂油，以下均稱為梅花冰片），原產(chǎn)于印尼蘇門答臘的巴東，其成分幾乎全部為右旋龍腦（含有少量的忽布烯、β-欖香烯、石竹烯、龍腦香酮、古柯二醇）。龍腦香樹分布較窄，生長緩慢，所產(chǎn)冰片價(jià)格高，每公斤價(jià)格在5萬元以上，不具備普遍應(yīng)用的價(jià)值。
民國時(shí)期，出現(xiàn)了利用松節(jié)油或樟腦為主要原料經(jīng)化學(xué)方法合成冰片的技術(shù)，由于價(jià)格低廉，供應(yīng)量大，且出現(xiàn)時(shí)期恰為《中華人民共和國藥典》（以下簡稱：《中國藥典》）建立和完善時(shí)期，合成冰片長期冠以“冰片”的名字，直到《中國藥典》2000年版才將其更正為冰片（合成龍腦）。事實(shí)上，合成冰片含有45%雜質(zhì)（異龍腦），且為左旋龍腦和右旋龍腦的外消旋體，即合成冰片僅有約22.5%的成分與梅花冰片相似，存在較大的安全性和有效性隱患。受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，合成冰片代替梅花冰片并未開展藥理、毒理實(shí)驗(yàn)。
1987年我國發(fā)現(xiàn)樟樹中一種富含右旋龍腦的化學(xué)類型——龍腦樟，由龍腦樟新鮮枝葉經(jīng)蒸餾冷卻可得到與“梅花冰片”相近的天然冰片。由于該方法生產(chǎn)的天然冰片價(jià)格較低且右旋龍腦可達(dá)到99%以上，該種冰片在《中國藥典》2005年版至2020年版收載為天然冰片（右旋龍腦）。天然冰片雖然不是古代的梅花冰片，但從制備技術(shù)、安全有效、生態(tài)環(huán)保等多個(gè)角度均優(yōu)于合成冰片，從政策角度應(yīng)予以大力支持。
本報(bào)告梳理了三種冰片的來源、成分與活性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、資源現(xiàn)狀、使用情況、批準(zhǔn)文號等方面的情況，發(fā)現(xiàn)：
一、梅花冰片是古代冰片，合成冰片是民國替代品，天然冰片是現(xiàn)代發(fā)現(xiàn)的替代品
古代的冰片一直被稱為龍腦香，直到明代《本草蒙筌》開始使用“冰片”這一名字，后世本草以冰片作為龍腦香的注釋，說明市場上對“冰片”名字的認(rèn)知已經(jīng)大于龍腦香。后世到《本草從新》開始，以冰片的名字代替龍腦香的名字。古代所用冰片為龍腦香（龍腦香樹樹脂油），原產(chǎn)于印尼蘇門答臘的巴東，其成分幾乎全部為右旋龍腦（含有少量的忽布烯、β-欖香烯、石竹烯、龍腦香酮、古柯二醇）。雖然合成冰片與天然冰片均為龍腦香的替代品，但是天然冰片的右旋龍腦含量也可達(dá)到99%以上，相對更接近龍腦香。合成冰片主要為消旋龍腦，與龍腦香成分相差較大。從使用傳統(tǒng)而言，使用天然冰片符合藥用傳統(tǒng)。
二、合成冰片不符合中藥資源的定義，不應(yīng)作為中藥材使用
《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（修訂草案征求意見稿） 第三十二條【藥材資源保護(hù)與利用】對中藥資源的定義為：中藥資源來源于動(dòng)物、植物、礦物，原則上不包括來源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)以及經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。天然冰片符合上述關(guān)于中藥資源的定義，應(yīng)屬于中藥材范疇，但合成冰片為松節(jié)油經(jīng)過化學(xué)修飾后得到的混合物，不符合上述關(guān)于中藥資源的定義。
合成冰片在化學(xué)藥品生產(chǎn)中有添加使用，屬于化學(xué)原料藥。歷史原因?qū)е潞铣杀鳛檎繁皇珍浻凇吨腥A人民共和國藥典》（1963-2005版），應(yīng)是認(rèn)知和研究不足導(dǎo)致的失誤。歷史上有因來源錯(cuò)誤導(dǎo)致的藥害事件，如：誤把關(guān)木通作為木通使用?，F(xiàn)代研究表明合成冰片僅含有不到30%的右旋龍腦，含45%的雜質(zhì)（異龍腦），張伯禮、李連達(dá)等均認(rèn)為異龍腦是導(dǎo)致潰瘍等不良反應(yīng)的主要成分，如繼續(xù)將合成冰片作為冰片正品使用，將存在監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。
三、梅花冰片與天然冰片成分基本一致，合成冰片僅有22.5%成分與梅花冰片相似
3種冰片成分與活性：梅花冰片幾乎全部是右旋龍腦，天然冰片主要成分為右旋龍腦，合成冰片主要成分為龍腦，異龍腦含量不超過45%。天然冰片與梅花冰片最為接近，成分基本一致，高純度樣品相似度可達(dá)99%以上，合成冰片含有45%雜質(zhì)（異龍腦），且為左旋龍腦和右旋龍腦的外消旋體，即合成冰片約22.5%的成分與梅花冰片相似。
四、多數(shù)研究資料顯示，天然冰片安全性高于合成冰片
天然冰片與合成冰片的急性毒性研究發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃給藥2種冰片的LD50分別為2.72和3.00g?kg-1，異龍腦的毒性大于龍腦，而合成冰片的毒性介于二者之間。天然冰片與合成冰片對小鼠的最大無毒反應(yīng)劑量分別為0.68和0.75g?kg-1。從目前的文獻(xiàn)上來看，多數(shù)研究認(rèn)為天然冰片安全性高于合成冰片，右旋龍腦的安全性最高。因不同的天然冰片可能含有樟腦的雜質(zhì)，可能會(huì)引入因樟腦帶來的毒理學(xué)結(jié)果差異問題。
五、合成冰片中的異龍腦可在空氣中轉(zhuǎn)化成樟腦，導(dǎo)致毒性增加
密閉與暴露在空氣中儲(chǔ)存的合成冰片都有轉(zhuǎn)化為樟腦的趨勢，且暴露在空氣中儲(chǔ)存的合成冰片轉(zhuǎn)化為樟腦的趨勢更強(qiáng)，但天然冰片儲(chǔ)存過程中是否轉(zhuǎn)化為樟腦未見文獻(xiàn)報(bào)道。冰片在動(dòng)物體內(nèi)也可轉(zhuǎn)化為樟腦，與龍腦相比，異龍腦更易于轉(zhuǎn)化為樟腦。
六、從資源利用角度，天然冰片原植物種植技術(shù)成熟、繁殖不存在障礙，可持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)
我國目前可以用于提取右旋龍腦的資源豐富，《中國藥典》（2020版）規(guī)定天然冰片來源于樟科植物樟Cinnamomum camphora（L.）Presl，《廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2010年版收載的“天然右旋龍腦”，為樟科植物梅片樹Cinnamomum burmannii（C. G. et Th. Nees）Bl.。這兩種天然冰片的來源植物生長較快，繁殖不存在障礙，均屬于我國本土生物物種，不存在生態(tài)安全問題，是可以快速推廣種植的冰片藥材資源。天然冰片用樟科植物樟的新鮮枝、葉提取加工制成，樟樹長成后，可每年長出新枝、葉，合理規(guī)劃采收可實(shí)現(xiàn)藥材資源的可持續(xù)供給。
七、從制備方法上，天然冰片的藥材質(zhì)量更穩(wěn)定
合成冰片是用松節(jié)油等原料化學(xué)合成，但無法解決在合成過程中產(chǎn)生同分異構(gòu)體的情況，且無法控制龍腦左旋和右旋構(gòu)象問題，因此化學(xué)合成的龍腦必然存在約45%的異龍腦雜質(zhì)，龍腦也為左旋龍腦與右旋龍腦的外消旋體。天然冰片主要采用蒸餾冷卻法制得，制得得天然冰片右旋龍腦的成分高達(dá)96%以上。從制備方法上看天然冰片藥材質(zhì)量更穩(wěn)定。
綜上，建議逐步恢復(fù)天然冰片的使用，分步驟、分類別的放開天然冰片在中成藥投料中的使用：來源于古代經(jīng)典名方的中成藥可以直接將處方投料替換為天然冰片，經(jīng)過嚴(yán)格臨床實(shí)驗(yàn)研發(fā)的中成藥新藥應(yīng)經(jīng)過較多的研究方可替換，地方標(biāo)準(zhǔn)升級為國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥品種應(yīng)補(bǔ)充藥學(xué)研究資料后替換。對醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥店可以提供合成冰片和天然冰片兩種選擇，含有冰片的處方可以給付合成冰片或天然冰片，由醫(yī)師和患者自行選擇。
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